Key Words

Kidney cancer, clear cell renal cell carcinoma, sorafenib (Nexavar®), targeted therapy. (Definitions of many terms related to cancer can be found in the Cancer.gov Dictionary.)

Summary

In this phase III clinical trial, sorafenib (Nevaxar®) prolonged progression-free survival in patients with the most aggressive form of kidney cancer who had stopped responding to other treatments.

Source

New England Journal of Medicine, January 11, 2007 (see the journal abstract).
(N Eng J Med Jan 2007; 356(2): 125-34)

Background

Most people with kidney cancer have an aggressive form of the disease called clear cell renal cell cancer. If caught early, it can often be cured or controlled by surgery. However, once the cancer has spread (metastasized), the five-year survival rate is less than 10 percent.

Researchers are testing a number of targeted drugs for effectiveness against metastatic kidney cancer, including the drug sorafenib (Nevaxar®). Sorafenib, given as a pill, interferes with the formation of blood vessels that feed tumors. Such drugs are called angiogenesis inhibitors.

The Study

In this double-blinded, phase III clinical trial, researchers enrolled 903 patients from 117 medical centers in 19 countries, including the United States. Virtually all of the patients had metastatic clear cell renal cell cancer for which they had received some form of prior treatment (nephrectomy and/or cytokine therapy) that had failed to stop the disease.

Between November 2003 and March 2005, the patients were divided randomly into two groups, with 451 receiving sorafenib twice a day, and 452 receiving a placebo. The main goal (primary endpoint) of the trial was to see if those taking sorafenib lived longer overall. Researchers also planned a mid-trial (January 2005) analysis to see if sorafenib was helping to prevent relapses (called progression-free survival, the trial’s secondary endpoint).

The study’s principal investigator was Bernard Escudier, M.D., of the Institut Gustave Roussy in Villejuif, France. Both Bayer Pharmaceuticals and Onyx Pharmaceuticals were involved in the design and support of this trial, which was known as the Treatment Approaches in Renal Cancer Global Evaluation Trial (TARGET).

Results

The planned review of progression-free survival in January 2005 showed a statistically significant benefit for sorafenib over the placebo in terms of this secondary endpoint. Those taking sorafenib (384 at the time of the mid-trial analysis) went a median of 5.5 months before their disease progressed, compared to 2.8 months for those taking placebo (385 patients). This amounted to a 56 percent reduction in risk for the sorafenib group.

Because sorafenib was so clearly beneficial, patients in the placebo group were told which pill they had been taking and were offered the option of joining the sorafenib group starting in May 2005. Of those in the placebo group, 216 crossed-over and began taking sorafenib.

The final analysis of overall survival will occur when there are a total of 540 deaths, the number required to show a reliable distinction between the two groups in terms of this primary endpoint. When survival was assessed in November 2006, 220 patients had died; at that time those taking sorafenib had lived a median of 19.3 months after joining the study, 3.4 months longer than those on placebo.

However, while these results were suggestive they were not statistically significant. The cross-over of patients from one group to the other may have compromised the data on overall survival, or it may be too soon to see an impact on survival.

Patients taking sorafenib had adverse reactions such as rash and diarrhea. Other significant events were fatigue, nausea, and hair loss. Seventeen percent of sorafenib patients had elevated blood pressure, and three percent had more serious heart problems, including two deaths.

Comments

Based on the progression-free survival benefit seen in this trial, on December 20, 2005, the U.S. Food and Drug Administration approved sorafenib for the treatment of advanced kidney cancer.

“Renal cell carcinoma is among the most resistant of tumors to therapy,” said James Brugarolas, M.D., Ph.D., from the University of Texas Southwestern Medical Center, in an editorial accompanying the results. Newer targeted therapies such as sorafenib, sunitinib (Sutent®), temsirolimus, and bevacizumab (Avastin®) “show how promising treatments can emerge from an understanding of the molecular genetics and biology of tumors,” he added, noting the need for a greater understanding of how they affect specific patients.

Alison Martin, M.D., who oversees the renal cancer portfolio at the National Cancer Institute’s Cancer Therapy Evaluation Program, agreed, saying “The next generation of trials will ask how to use these targeted therapies better.” She cited a number of ongoing and planned studies that she urged patients to consider joining.

For example, ECOG-E2805 is a national trial for patients who have undergone nephrectomy and who are considered at high risk for relapse. The study will ask if postoperative sorafenib or sunitinib, i.e., treatment given in the adjuvant setting, can increase the number of patients who are cured compared to those treated with the standard of surgery alone. Other trials, such as ECOG-E2804, are asking if combinations of angiogenesis inhibitors are more promising than treatment with a single agent.


Other Kidney Cancer Trial Results
1.  Whole Brain Radiation May be Postponed in Cancer Patients with Limited Metastasis to the Brain
(Posted: 08/28/2006) - Whole brain radiation therapy can be delayed without compromising survival in patients with four or fewer contained metastases to the brain, according to the June 7, 2006, issue of the Journal of the American Medical Association.

2.  Sunitinib and Temsirolimus: Two New Targeted Drugs for Advanced Kidney Cancer
(Posted: 06/05/2006, Reviewed: 01/16/2007) - In separate clinical trials, two new targeted drugs - sunitinib (Sutent®) and temsirolimus - have shown positive results in patients with advanced kidney cancer, offering new standards of care, according to findings presented at the 2006 meeting of the American Society of Clinical Oncology.

3.  Regression of Advanced Kidney Cancer Seen with Allogeneic Stem Cell Transplantation
(Posted: 09/13/2000, Reviewed: 02/01/2005) - Researchers at the National Institutes of Health (NIH) report that advanced kidney cancer can be completely or partially reversed in some patients with the use of blood stem cell transplants from a healthy sibling donor.

4.  Less Chemotherapy Needed for Wilms' Tumor Patients
(Posted: 05/01/1999, Reviewed: 02/01/2005) - People with Wilms' tumor (a cancer of the kidney that most commonly occurs in children) can now receive fewer chemotherapy treatments with fewer side effects, according to a report in the January 1998 issue of the Journal of Clinical Oncology.

缺氧与肿瘤血管生成
生物体的一项主要功能是将新陈代谢所需的营养物质和氧气输送至细胞内，并将代谢产物运出。在哺乳动物和一些复杂生物体内，承担这项功能的主要组织器官包括肺脏、心脏、血液和血管系统。在组织内部，血管可将循环系统和细胞紧密地结合起来；因此，血管也需经过一个发育和重塑的过程以确保组织内的所有区域得到充分的血液灌注。目前已经明确，组织内的血管发育受其组织内细胞所发出的血管生成相关信号的调控。如果组织局部血管匮乏，细胞就可发出血管刺激信号来促进血管的生长和重塑，以维持其自身的代谢平衡。
目前的研究已经表明，除了细胞内环境因素（pH值和葡萄糖的供给）的改变外，局部缺氧是一个最为重要的刺激信号。对动物视网膜模型和人新生血管病理模型的研究发现，缺氧可促进新生血管的生长；还有研究表明经缺氧处理的巨噬细胞的培养上清刺激血管生成的活性明显增高；另外，在缺氧或坏死的细胞或组织中，VEGF-α的表达明显上调。
氧气浓度的变化可从如下方面影响血管生长。首先，氧气在血管外不能活跃运输，其弥散速度相对较慢，因此提高了组织对氧浓度变化的敏感性；第二，氧气对线粒体呼吸链的功能是必需的，但当氧气浓度过高时，可由于自由基产生过多而对细胞具有毒性作用，这使得组织局部氧气的浓度被限制在一个非常狭窄的范围内；第三，目前只是在单细胞有机体内具有氧气感受和反应系统，而在多细胞有机体内尚缺乏特异的氧气输送体系，因此只有在血管发育后，氧气才可被输送并被有效利用。
目前在哺乳动物体内，已有充分的证据表明由缺氧诱导因子（HIF）所调节的氧气应答系统是血管生成的主要调节因素之一。HIF不仅可刺激血管生成因子的产生，还可调节其相应受体的表达水平；此外，HIF对细胞外基质的代谢也具有重要的作用。当然，HIF活化后还具有多种其它方面的效应，如使细胞代谢方式发生适应性的改变，由有氧代谢转变为以糖酵解为主的无氧代谢，同时可刺激肾脏细胞产生EPO。

1.HIF-1途径
缺氧诱导因子1（HIF-1）是介导细胞感受氧气浓度降低的一条最重要的途径。HIF-1是一异源二聚体，由可诱导表达的HIF-1α和固有表达的芳香炔受体核转座子ARNT（又称HIF-1β）组成。尽管目前已明确，由缺氧诱导的HIF-1α的表达水平是受翻译后修饰的，但也有研究表明在某些细胞中，HIF-1的mRNA 表达水平也可被缺氧调节。在缺氧条件下，尽管在大多数细胞系中HIF-1α的mRNA表达水平不增加，但其蛋白表达水平是明显增加的。这主要是由于在有氧情况下，HIF-1α可迅速被蛋白酶体降解，使其表达水平很难被检测到。而在缺氧情况下，HIF-1α降解减弱，其表达水平快速积聚。
对HIF-1内部序列的分析表明，HIF－1内部的一些特定结构域可参与调节氧气对其自身的降解和转录激活。其中401~603位氨基酸区域具有一个氧气依赖的降解结构域（ODDD），缺乏此结构域的HIF-1α是固有表达的。HIF-1α的786~826位氨基酸是一具有调节作用的转录激活结构域，在缺氧情况下，可与共刺激因子CBP/P300结合。HIF-1α的核转位需要其内部PAS结构域和C-端核转位信号的参与，但有关这些序列如何与氧敏感信号发挥作用还需进一步的研究阐明。
有关HIF-1系统被氧气调节的分子机制是非常热点的研究。已经明确，在有氧情况下，HIF-1α内保守的脯氨酸残基可被羟化，从而可被含有肿瘤抑癌基因VHL蛋白的泛素E3连接酶复合体识别，并在蛋白酶体被降解。脯氨酸羟化酶（一个四聚体包含两个羟化酶单位和两个蛋白二硫化物异构酶亚单位）可参与细胞感受缺氧和对HIF-1α表达的调节。脯氨酸羟化酶需要氧气、亚铁离子和2－酮戊二酸维持其活性，它可共价地修饰HIF-1α，使其发生羟基化，羟基化的HIF-1α可被pVHL-泛素E3连接酶识别，在蛋白酶体内被降解。在缺氧情况下，这种翻译后的修饰不再发生，因而HIF-1α可快速积聚，并转位到核内，与HIF-1β形成异源二聚体，在共刺激因子的参与下，促进具有缺氧反应元件（HRE）结构域的靶基因的转录。

2. VHL肿瘤抑癌基因在血管生成和HIF-1α蛋白酶解中的作用
明确HIF-1α可被氧气依赖的蛋白酶解作用所调节的关键是发现在缺乏VHL肿瘤抑癌基因的细胞内，即使在常氧情况下，HIF-1α也呈现一种高表达的稳固水平。这可使HIF-1α靶基因如VEGF的转录明显增加。当给这些细胞重新转入VHL蛋白可恢复氧气依赖的HIF-1α的蛋白酶解作用。
经过生物化学和结构学的分析，目前已明确了pVHL（VHL蛋白）在此过程中的作用。pVHL可作为多蛋白E3泛素连接酶复合体的一部分来参与HIF-1α的降解过程，pVHL的β结构域可与HIF-1α的ODDD结构域直接结合，继而使泛素化的HIF-1α在蛋白酶体内被降解。其它研究表明除了pVHL-E3泛素连接酶复合物外，可能还有其它的E3连接酶复合体也参与HIF的调节。在肾癌细胞中，重新导入pVHL蛋白对HIF-1α在常氧情况下的降解是必需并足够的；但在其它细胞中，pVHL对HIF-1α的降解作用没有如此强烈，表明可能有其它E3连接酶复合物或蛋白酶体途径参与对HIF-1α的降解。但是目前又有研究证明，在鼠肝脏和培养的中国仓鼠卵巢K1细胞中，pVHL功能的缺失已足够激活HIF系统。而且，pVHL功能的缺失可导致HIF通路完全激活这一事实表明除了以蛋白酶解作用影响HIF-1α的表达外，pVHL还可从其它方面调节HIF的功能。目前已证明，pVHL和一个新发现的抑制蛋白FIH-1可与HIF-1碳端的转录激活结构域结合，从而发挥对HIF-1功能的抑制作用。

3. p53肿瘤抑癌基因在血管生成和HIF-1α蛋白酶解中的作用
在肿瘤抑癌基因中，p53基因占有一个特殊的地位，在大多数肿瘤中均出现p53基因的突变或失活；而在正常细胞，p53基因具有防止正常细胞恶变的功能。p53可从如下几方面阻止细胞发生癌变：①减弱促进肿瘤发生的DNA损伤积聚，p53可通过高效修复损伤DNA、延迟DNA损伤细胞进入细胞周期或促进损伤细胞凋亡来使细胞免于恶变；②抑制初期肿瘤细胞的快速增长，野生型p53可通过促进细胞凋亡或增强TGF-β诱导的细胞生长停滞来抑制肿瘤细胞生长；③抑制肿瘤新生血管的形成，从而抑制肿瘤的侵袭和转移。
大量的研究表明，除了引起基因不稳定和生长失调外，野生型p53的缺失还可促进肿瘤血管生成表型。p53的缺失可明显刺激血管生成的一个最强有力的刺激剂——VEGF的产生。野生型p53可通过抑制VEGF启动子的活性来抑制内源性VEGF mRNA的表达，在缺失p53的肿瘤中，应用VEGF的中和性抗体可阻断血管生成进程。
除了p53外，还有多种因素可影响VEGF的分泌量。如激活的癌基因Ras可明显刺激上皮细胞和人成纤维细胞VEGF的分泌，但在缺失p53的成纤维细胞中其刺激VEGF的作用较未缺失p53的成纤维细胞明显增强，说明p53缺失可协助癌基因刺激细胞血管生成表型的生成。
野生型p53还可通过促进血管生成抑制剂的产生来抑制血管生成。如将野生型p53重新转入恶性胶质瘤或乳腺癌细胞，这些肿瘤细胞的血管生成能力明显减弱，主要是因为p53可刺激一种能够明显抑制血管生成的因子——thrombospondin（血小板反应蛋白）的生成。进一步的研究发现，p53可在转录水平上刺激thrombospondin的产生，此作用与thrombospondin第一个内含子内的p53反应元件相关，如果此元件缺失了，thrombospondin启动子就丧失了对p53的敏感性。
p53不仅可影响血管生成相关因子的表达水平，还可影响与肿瘤血管生成密切相关的分子——HIF-1的表达水平和功能。HIF-1需结合P300等辅助因子才能刺激其靶基因的转录，早期的研究发现p53可与HIF-1竞争结合P300，从而抑制HIF-1刺激的转录。此外，p53还可通过Mdm-2介导的蛋白酶解作用降解HIF-1的α亚单位，即促进缺氧状况下HIF-1α的降解，从而抑制HIF-1刺激的VEGF等血管生成相关基因的转录，其对血管生成的抑制作用已得到了体内外实验的证明，这就从另一方面证明HIF-1α的降解还存在着VHL非依赖的其它途径。有关p53和HIF-1之间的相互作用较为错综复杂，目前尚未得出一个明确的结论。最近又有研究认为，p53在低表达水平可与HIF-1竞争结合P300，从而抑制HIF-1的转录结合功能；而在高表达水平可通过促进HIF-1α的降解来抑制HIF-1的活性。

序
我刚刚开始做实验的时候，别人怎么说我就怎么做，每天在实验台旁干到深夜，以为这就是科研了。两个月过去，突然发现自己还在原地踏步。那种感觉，只能用“沮丧”来形容。我开始置疑自己的行为和观念。感觉有种习惯的力量在束缚着我。习惯于人云亦云，习惯于奉命行事，习惯于忙忙碌碌。我根本不是什么研究生，只不过是一个廉价而又勤奋的技术员罢了。后来看到周围的研究生在重复同样的错误，我又惊讶于这些问题的普遍性。于是我决定把科研中的经验总结出来，与大家探讨。希望借此逼近真正意义上的科研；希望这些经验在经历千锤百炼之后成为研究生群体的积累，使后来人可以借鉴，少走弯路，直达问题的实质。
要感谢丁香园，在这里我才能思考得深入。
是为序。

我做科研的几点体会（一）

.一半时间做实验，一半时间看文献。
千万不能把时间全部消耗在实验台上。看文献、看书、看别人的操作、听别人的经验、研究别人的思路，边做边思考。要学会比较，不要盲从。否则，会被一些小小的问题困扰许久。
2.准备越充分，实验越顺利。
古人云，磨刀不误砍柴工。前期的知识储备、文献储备、材料准备、方法准备可以避免手忙脚乱，充分的预实验使你充满信心。一步一个脚印，就不必“从头再来”。最不能容忍的是在开始的几步偷懒，造成后面总有一些无法排除的障碍。
3.记录真实详尽。
人总是有一点虚荣心的。只把成功的步骤或漂亮的结果记到实验记录里，是很多人的做法。殊不知，许多宝贵经验和意外发现就这样与你擦肩而过。客观、真实、详尽的记录是一笔宝贵的财富。
4.不要为老板省钱。
效率为先。整天算计着省钱，一旦用了不可靠的东西，只会浪费时间，遭受打击，到头来一分钱也省不了。
5.把握心理优势。
做过实验的人都经历过失败和挫折。有些失败应当在预实验阶段发生，你这时能坦然接受。假如不做预实验，在正式的实验中遇到，你的挫折感就很明显。假如你因为赶时间而误操作，你会沮丧。假如你能因为目前心浮气燥而果断地放一放，就可以避免悲剧的发生。假如你早上进入实验室之前还不知道今天要干什么，你最好想好了再去。最大的错误是重复犯同样的错误。记住，屡教不改者不适合做实验。

我做科研的几点体会（二）

1.先看综述，后看论著
看综述搞清概念，看论著掌握方法
2.先看导师既往发表的文章，再看师兄师姐答辩的论文
看前者知道大方向（实际上应当在考他的研究生之前看过），看后者知道那些可以借鉴
3.早动手
在师兄师姐离开之前学会关键技术
4.如果接师兄师姐的工作往下做，一定要看其实验记录
前人的结果不一定可信！
5.两手准备
设计课题要为了阐明问题，即不论结果为阳性或阴性，都能写文章。阳性结果说明什么，阴性结果说明什么。
假如课题要求得出阳性结果，你可能要事先设计几部分，万一第一部分得不出预期结果，可以用其它部分弥补损失。

我做科研的几点体会（三）

1.多数文章看摘要，少数文章看全文
掌握了一点查全文的技巧，往往会以搞到全文为乐，以至于没有时间看文章的内容，更不懈于看摘要。真正有用的全文并不多，过分追求全文是浪费，不可走极端。当然只看摘要也是不对的。
2.集中时间看文献
看过总会遗忘。看文献的时间越分散，浪费时间越多。集中时间看更容易联系起来，形成整体印象。
3.做好记录和标记
复印或打印的文献，直接用笔标记或批注。pdf或html格式的文献，可以用编辑器标亮或改变文字颜色。这是避免时间浪费的又一重要手段。否则等于没看。
4.准备引用的文章要亲自看过。
转引造成的以讹传讹不胜枚举。
5.注意文章的参考价值。
刊物的影响因子、文章的被引次数能反映文章的参考价值。但要注意引用这篇文章的其它文章是如何评价这篇文章的：支持还是反对，补充还是纠错。

我做科研的几点体会（四）

1.实验课学不会实验
实验课之前老师把前面的步骤做完了，把所有问题都解决了，上课的时候让大家见到完美无缺的最后一步的表演。这是真正的实验吗？那时候我们还天真地问老师：我们可以走了吗？什么时候交实验报告？
对多数人来说，实验技能只能是在实验室里“泡”出来的。
2.交流是最好的老师
做实验遇到困难是家常便饭。你的第一反应是什么？反复尝试？放弃？看书？这些做法都有道理，但首先应该想到的是交流。对有身份的人，私下的请教体现你对他的尊重；对同年资的人，公开的讨论可以使大家畅所欲言，而且出言谨慎。千万不能闭门造车。
一个实验折腾半年，后来别人告诉你那是死路，岂不冤大头？
3.最高层次的能力是表达能力
再好的工作最终都要靠别人认可。表达能力，体现为写和说的能力，是需要长期培养的素质。比如发现一个罕见病例，写好了发一篇论著；写不好只能发一个病例报道。比如做一个课题，写好了发一篇或数篇论著；写不好只能发一个论著摘要或被毙掉。一张图,一张表,无不是表达能力的体现。寥寥几百上千字的标书，可以赢得大笔基金；虽然关系很重要，但写得太差也不行。有人说，我不学PCR，不学spss，只要学会ppt（powerpoint）就可以了。此话有一点道理，实验室的boss们表面上就是靠一串串ppt行走江湖的。经常有研究生因思维敏捷条例清楚而令人肃然起敬。也经常有研究生不理解“为什么我做了大部分工作而老板却让另一个没怎么干活的人写了文章？让他去大会发言？”
你没有看到人家有张口就来的本事吗？
4.学好英语，不学二外。
如今不论去日本还是欧洲，学术交流早已是英语的天下。你不必为看不懂一篇法语的文章而遗憾，写那篇文章的人正在为没学好英语而犯愁。如果英文尚未精通，暂且不要去学二外。
5.SCI是个陷阱。
运气！有人没费力气发了一篇SCI文章。你不要羡慕他。因为据我所知课题是别人设计的，实验是别人手把手带他做的，文章是导师帮他找了国外的人改写的，而他并不擅长做科研。但是他因为一篇SCI文章已经自认为可以在科研的天地里一展身手了。于是要出国，要做实验，要继续发SCI,要挣美元。从此走上了一条不属于他的道路。（也许有酸葡萄心理的成分）。但是看看周围的人，看看自己，真的适合搞科研吗？
真的不适合搞科研吗?

我不知道科研对造假能够容忍到什么程度，科研和造假是不是一对双胞胎。
但台上的人都在说－决不造假。

1.适当造假：无关痛痒，偏差不大。
    论文中做了年龄、性别匹配的正常成人DNA对照，实际用脐血DNA做对照；论文中正常对照做了200例，实际做了150例；论文中有显著性差异，实际也有显著性差异，但均值的差别没有论文中那么大；论文中随机分组，实际上随意分组；论文中给动物行无菌手术操作，实际是只把部分器械在消毒剂里泡了泡。
2.被动造假：忍辱负重，有苦难言。
    师兄的论文发表了，导师让伊接着做，伊没有重复出来，但伊不能说师兄的论文有问题，伊在隐瞒事实的基础上做了更“深入”的研究；导师想要什么结果，伊就能做出什么结果；毕业前的几个月很多人的实验变得异常顺利，该出来的都出来了。
3.客观造假：无意而为，缺乏常识。
    论文中报道一个新的缺失突变，据说伊只挑了一个克隆测序；一个本该重复数次的实验没有重复就拿去发文章了。
4.主动造假：急功近利，风雨无阻。
    论文中的一张电泳照片来不及重做，借别人的一张差不多的照片顶替；酶切的时候，有一条带应当完全切掉，但总切不干净，伊用PHOTOSHOP把它涂掉了；论文中的PCR工作量很大，但PCR仪使用登记本上只有一次记录；论文中p＝0.041，实际p＝0.055，把对照组中的一例阳性观察去掉就得到0.041了。
5.积极造假：追逐名利，几近疯狂
    伊在一年中发表第一署名的论文50篇；先有论文后有实验记录。

我做科研的几点体会（六）

英文文章写作
1.阅读10篇文献，总结100个常用句型和常用短语。经常复习。
注意，文献作者必须是以英文为母语者，文献内容要与你的专业有关。
这属于平时看文献的副产品。
2.找3-5篇技术路线和统计方法与你的课题接近的文章，精读。
写出论文的草稿。要按照标题、作者、摘要、背景、目的、材料、方法、结果、讨论、致谢、参考文献、图例、图、表、照片和说明的统一格式来写。这样做的好处是从它可以方便地改成任何杂志的格式。
http://www.jiansuo.net/cgi-bin/ut/topic_show.cgi?id=10853&h=1&bpg=1&age=0
3.针对论文的每一部分，尤其是某种具体方法、要讨论的某一具体方面，各找5-8篇文献阅读，充实完善。
这里讨论的只涉及英文表达，也只推荐给缺乏英文写作经验的人。
4.找到你想投的杂志的稿约，再找2-3篇该杂志的article，按它的格式改写。
注意，每次改写都要先另存为不同的文件名，以免出了问题不能恢复。
5.找英文高手改。找不到合适的人，就去 http://www.oleng.com.au ，该公司提供英语论文编辑服务(English correction and improvement，not translation) ，在此向有钱没时间的人强烈推荐。我的同事从给杂志投稿到出版只用了2个月的时间，中间花＄20在这个公司改了一下英文，非常快。

我做科研的几点体会（七）

文献管理

1.下载电子版文献时（caj，pdf，html），把文章题目粘贴为文件名。
注意，文件名不能有特殊符号，要把 \ / : * ? < > | 以及 换行符 删掉。
2.不同主题存入不同文件夹。文件夹的题目要简短，如：PD，LTP,PKC，NO。
3.看过的文献归入子文件夹，最起码要把有用的和没用的分开。
4.重要文献在文件名前加001,002，003编号，然后按名称排列图标，最重要的文献就排在最前了。
5.复印或打印的文献，用打孔器（￥10-15）打孔，装入硬质文件夹（￥10-20/个）。

我做科研的几点体会（八）

我们经常会在参考文献的引用上耍一些小聪明，殊不知这些都会降低论文质量。

1.知而不引
明明借鉴了同行的类似工作，却故意不引用同行的类似工作，使自己工作看上去“新颖”“领先”。实际上审稿的就是同行。
2.断章取义
故意截取作者试图否定的部分来烘托自己的观点。
3.引而不确
没有认真看原文，引文错漏。
4.来源不实
某些字句来源不可靠(比如非正式的或非学术的出版物)，且不注明来源。常见于一些统计数字。
5.盲目自引
不是为了说明自己的工作与前期工作之间的关系，而是单纯为提高自己文章被引用次数而自引。

我做科研的几点体会（九）

国内文章水平不高的几个原因：
1.审稿人知识陈旧
年纪大的审稿人查文献和和上网的能力相当有限，无法核实该研究是否有意义，创新点在那里，方法是否可靠，结果是否可信。但匪夷所思的是他们经常提的审稿意见是“参考文献不够新”。
2.选错审稿人
虽然一般指定两名审稿人，但编辑部经常让不懂分子生物学的人审分子生物学的文章，让不懂统计的人审统计处理比较复杂的文章。出于爱面子，很少有人提出“我不适合审这篇文章”。
3.关系文章
有了关系，什么都简单了。
4.不承认阴性结果
诚实的阴性结果被认为无意义。怪不得有人大声疾呼“我要办一本阴性杂志”。
5.造假
任何人都不愿意成为制度的牺牲品。出不来预期结果就没法交差。为生存计，为按期毕业计，造吧。

我做科研的几点体会（十）

动态的科研

1.科研靠积累。
象伦琴发现X射线那样凭借一次简单观察就得诺贝尔奖的机会越来越少。更多的科研成果来自于实验室长期积累。最终实至名归。做科研不要指望一步登天。设计课题不要好高骛远。基金评审也是这样。没有前期积累，获得资助的可能性小。选导师要想好：你是要白手起家，还是要为人作嫁？
2.文献要追踪。
开题时通过查文献了解的情况，到结题的时候可能有很大不同。实验过程中要注意追踪。运气好，你可以得到更多的线索；运气不好，发现别人抢先了。据此修正你的实验。写论文之前一定要重新查一遍文献。
3.记录要复习。
前面的实验记录要经常复习。随着经验的增加和认识的提高，你会发现最初的判断未必正确。
4.材料要变质。
随着时间的推移，有些试剂会降解，有些设备会老化，这导致你在完全按照以前的方法操作后得不到以前的结果。PCR是个魔鬼！很多人有这样的感觉。这只是一个简单的例子。如果某种试剂只是有效量的减少，你需要加大用量。如果变质以后产生了有害的物质，恐怕该换试剂了。如果设备读数有漂移，就得校正。总之，出了问题要找原因，每一步都要“确切”！否则就是刻舟求剑。
5.老板要看清。
老板也是摸着石头过河。他的想法随时在变。觉得事情不好，他会转向。你要擦亮眼睛，看清苗头，否则会被转晕。可以适当地引导一下。互动嘛。

与时俱进！做好科研！

我做科研的几点体会（十一）

我曾经向一些比我有经验的人请教“什么是科研”，他们没有正面回答我，只是给我打了五个比方。

1.科研是流行歌曲
什么流行用什么，什么流行做什么。张口生物芯片，闭口纳米技术。老板是追星一族，流行的就是最好的。
2.科研是移花接木
设计课题？课题怎么是设计出来的呢？是拼出来的。A的材料，B的方法，C的指标，D的意义。
3.科研是傻瓜相机
原理搞不懂？恕我老朽，没时间看原理了。我能折腾，多折腾几次就出来了。
为什么要做这一步？老板心里明白就行了！他每周安排的活儿我还干不完呢。
4.科研是照葫芦画瓢
综述不会写？抄啊。论文不会写？套啊。反正不会有人追究。无知者无畏！
5.科研是垃圾
实验完成了，论文发表了，答辩通过了。老板语重心长地说：“你们走后，这些都是垃圾”。
晕！倒！挣扎！再倒！

他们没有骗我，实用主义自有它的道理。但我从此不再随便批判国内的科研水平了，因为在某些时候我也重复着同样的故事。

 Eur Urol. 2005 Aug;48(2):252-7. Epub 2005 Apr 21.  

The therapeutic value of adrenalectomy in case of solitary metastatic spread originating from primary renal cell cancer.

• Kuczyk M,
• Wegener G,
• Jonas U.

Department of Urology, Eberhard Karls - University, Tubingen, FRG, Hoppe-Seyler-Strasse 3, 72076 Tubingen, Germany. markus.kuczyk@med.uni-tuebingen.de

INTRODUCTION: Solitary adrenal metastases occur in about 1.2-10% of renal cell cancer patients. Since the vast majority of intraadrenal lesions can be detected preoperatively, we and others have recently recommended to renounce a routine adrenalectomy during surgery of renal cell cancer. However, the impact of adrenalectomy on the patients' clinical prognosis in case of a solitary metastatic lesion within the adrenal gland remains an issue of controversial discussion. Whereas some authors suggest adrenalectomy as a potentially curative treatment option in these cases, others compare its clinical value with that of a mere lymphadenectomy. PATIENTS AND METHOD: Between 1981 and 2000, 648 patients (440 males and 208 females) underwent nephrectomy in combination with adrenalectomy in our clinic for the diagnosis of renal cell cancer. The median age at first diagnosis was 59 (range 33-84) and 60 (range 20-85) years for male and female patients, respectively. The median postoperative follow - up was 2.4 years (0.2-18 years). According to the TNM - classification system (2003) tumor stages were classified as follows: T1, 228 pat. (37%); T2, 70 pat. (11%); T3, 287 pat. (46%); T4, 37 pat. (6%). In total, 339 patients revealed regional lymph node or distant metastases at the time of the surgical treatment. Although metastases of the adrenal gland were diagnosed in 48 patients, solitary intraadrenal metastases without further systemic spread were observed in only 13 cases. Several patients' and tumor characteristics (age, tumor stage and size, the presence of regional lymph node metastases, the presence of metastatic lesions at different organ sites as well as the detection of solitary intraadrenal metastases) were correlated with the patients' overall survival by univariate and multivariate statistical analysis (logistic Cox regression analysis). RESULTS: The median long - term survival was 4.8 years for the entire cohort of patients investigated. The median long - term survival was 13.8 years and 11.7 years for patients with no evidence of metastatic spread as well as for patients with a solitary intraadrenal metastatic lesion, respectively. Accordingly, the long - term survival rates at 5 and 10 years after surgery were 66%/50% and 51%/51% for patients with no evidence of metastatic spread or isolated intraadrenal metastases. This difference was not statistically significant. In contrast, for patients revealing lymph node or distant metastases at other organ sites, the median long - term survival was significantly decreased (lymph node metastases: 0.7 years; distant metastases: 1.2 years). DISCUSSION: For patients with a solitary intraadrenal metastatic lesion, adrenalectomy is a potentially curative treatment option. The observation that the long - term survival of the latter patients is comparable to that of patients with organ - confined disease might suggest the establishment of a separate TNM - category for patients revealing a solitary metastasis within the adrenal gland and no hint at further systemic metastatic spread.

PMID: 15936136 [PubMed - indexed for MEDLINE]